2022年3月7日，首个全口服免化疗三药联合方案达尔西利＋吡咯替尼＋来曲唑一线或二线治疗激素受体和HER2双阳性晚期乳腺癌的LORDSHIPS研究发表于瑞士《肿瘤学前沿》。 该研究负责人复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授和张剑教授，以及南昌市第三医院陈文艳教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院程晶教授、大连医科大学附属第二医院李曼教授对研究进行了解读和讨论。会议由胡夕春教授主持，张剑教授介绍LORDSHIPS研究并引导讨论，程晶教授、陈文艳教授、李曼教授对研究发表了观点。 内容精粹 1、首个全口服免化疗三药联合方案达尔西利＋吡咯替尼＋来曲唑方案为HER2和激素受体双阳性晚期乳腺癌患者提供前线治疗新选择！ 2、HER2和激素受体双阳性患者抗HER2治疗的同时不能忽视内分泌治疗，二者具有协同作用。 3、达尔西利＋吡咯替尼＋来曲唑治疗HER2和激素受体双阳性晚期乳腺癌患者整体人群客观缓解率达到66.7%，中位无进展生存11.3个月；抗HER2一线治疗亚组客观缓解率85.7%，中位无进展生存尚未达到终点。患者耐受性良好，三药联合方案安全性可控。 4、LORDSHIPS研究全部国产药物方案为中国HER2和激素受体双阳性乳腺癌患者带来了新希望，中国创新药也为中国乳腺癌治疗的探索提供了新思路。 LORDSHIPS研究介绍&解读 胡夕春教授： 当前，激素受体和HER2双阳性乳腺癌治疗进展并不是很多，2021年美国临床肿瘤学会年会公布了中山大学肿瘤防治中心袁中玉教授牵头的SYSUCC-002研究结果，证实抗HER2治疗＋内分泌治疗与抗HER2治疗＋化疗疗效相当。激素受体和HER2双阳性患者相对激素受体阴性HER2阳性患者疾病进展缓慢，有更多的治疗机会。目前国内外都在探索免化疗方案。因此LORDSHIPS研究选择了达尔西利＋吡咯替尼＋来曲唑三药联合的方案，研究的疗效和安全性得到了初步验证，也希望各位专家能够为下一步研究提出宝贵建议 张剑教授： 如胡教授所言，我们现在比较关注双阳性或三阳性乳腺癌患者的抗HER2＋内分泌治疗，SYSUCC-002研究得到了在一线治疗人群中内分泌治疗＋抗HER2治疗非劣效于化疗＋抗HER2治疗，尤其对无病间隔时间比较长的患者内分泌＋抗HER2治疗疗效更好的结论。因此内分泌治疗＋抗HER2治疗能够成为激素受体和HER2双阳性乳腺癌患者一线治疗的重要选择。那么在此基础上继续提高疗效有几种方法。第一种是在抗HER2治疗的基础之上联合另外一个靶向治疗药物，例如PERTAIN研究和ALTERNATIVE研究的探索。另外一种方法是用CDK4/6抑制剂来进一步增强治疗效果。临床前研究已经证实，CDK4/6抑制剂与内分泌治疗、抗HER2治疗具有协同作用。monarcHER研究也已经证实对三线及以上的激素受体和HER2双阳性乳腺癌患者中，CDK4/6抑制剂＋芳香酶抑制剂＋抗HER2治疗与抗HER2治疗＋标准化疗相比能够显著改善无进展生存。与此同时我们对于全口服的治疗方案也想进行进一步的尝试，但三药联合会不会带来毒性的叠加呢？我们需要进行一个剂量的探索，因此有了LORDSHIPS研究的诞生。 研究选择了来曲唑、吡咯替尼、达尔西利三药联用，在一线或二线治疗激素受体和HER2双阳性晚期乳腺癌患者中评估方案的有效性、安全性以及耐受剂量。在剂量探索阶段，来曲唑以每天2.5毫克的固定剂量给药，吡咯替尼初始剂量为每天400毫克，达尔西利为每天125毫克。如果患者可耐受，则达尔西利的剂量增加至每天150毫克；如果患者不耐受，则将达尔西利的剂量降低至每天100毫克，或者将吡咯替尼的剂量降低至每天320毫克。以剂量限制性毒性为主要研究终点来探索II期的推荐剂量和最大耐受剂量。 最后，15例患者分别入组了3个给药剂量组： Level/l：每天2.5＋400＋125毫克剂量组5例，最佳总体缓解率为60%； Level/L1：每天2.5＋400＋100毫克剂量组6例，最佳总体缓解率为50%； Level/L2：每天2.5＋320＋125毫克剂量组4例，最佳总体缓解率达到100%。 安全性方面，受试者对三药联合的耐受性良好， Level/L2无剂量限制性毒性发生。 综合考虑疗效和安全性，该研究得出的II期临床推荐剂量为吡咯替尼每天320毫克、达尔西利每天125毫克、来曲唑每天2.5毫克。 中位随访时间为11.4个月，客观缓解率达到66.7%，中位无进展生存长达11.3个月。 其中抗HER2一线治疗亚组客观缓解率为85.7%，中位无进展生存尚未达到终点；抗HER2二线治疗亚组客观缓解率为50.0%，中位无进展生存为10.9个月。 毒副反应主要表现为中性粒细胞减少、口腔黏膜炎和腹泻，但是进行剂量调整后都恢复至符合用药要求的水平。 由此我们得出以下结论：LORDSHIPS是剂量和疗效的初步探索，为我们后续的Ⅱ期研究提供相应的参考。然而，对于激素受体和HER2双阳性乳腺癌继发性耐药或者原发性耐药的患者，如果我们都用来曲唑，其实是不太合适的。因此我们后续开展的Ⅱ期多中心单臂临床研究PLEASURABLE在研究设计上分为两个队列，分为芳香酶抑制剂未耐药组和芳香酶抑制剂耐药组，分别使用吡咯替尼＋达尔西利＋来曲唑和吡咯替尼＋达尔西利＋氟维司群，主要研究终点为客观缓解率。PLEASURABLE是国产药物在双阳性乳腺癌首个去化疗方案的临床研究，且对于一线患者是全口服的方案，我们期待它能够取得一个优异的结果。 我抛砖引玉之后，非常期待各位专家对研究有一个更深入的讨论。 LORDSHIPS研究讨论 胡夕春教授： LORDSHIPS研究在剂量爬坡调整上，起始剂量是来曲唑每天2.5毫克，吡咯替尼每天400毫克，但是达尔西利的用量先是在推荐处方剂量基础上下调到每天125毫克，然后再根据患者耐受程度调整吡咯替尼或者达尔西利药量。用15例患者用药数据确认了最佳的三药联合的药物使用剂量。那么研究者在Ⅰ期研究中爬坡试验的起始剂量到底该如何选择？ 张剑教授： 剂量爬坡阶段，我们参考了其他研究相关数据，常见的有两种方式，分别是正滑坡和倒滑坡。正爬坡就是选择低剂量作为起始剂量，如果患者耐受，剂量上调，但是这种方法的爬坡速度相对比较慢，倒爬坡在既往的研究中有过尝试，患者耐受性较差。所以在LORDSHIPS研究中，我们首先保证了抗HER2治疗的吡咯替尼足剂量每天400毫克，达尔西利下调一个剂量从每天125毫克开始，如果患者耐受，达尔西利加到每天150毫克，如果患者不耐受，继续下调达尔西利剂量到每天100毫克或者下调吡咯替尼剂量到每天320毫克。 程晶教授： 我们曾经在二线治疗中尝试使用过其他CDK4/6抑制剂联合氟维司群和吡咯替尼，也取得了不错的疗效。起初吡咯替尼选择400mg/d, 但是由于CDK4/6抑制剂与吡咯替尼联用，胃肠道反应会加重，所以大多数情况下吡咯替尼会给每天320毫克的剂量。 通过SYSUCC-002研究我们可以看到抗HER2治疗联合芳香酶抑制剂不劣于抗HER2治疗联合化疗，而在双靶治疗的CLEOPATRA研究中激素受体阴性HER2阳性患者疗效不如激素受体和HER2双阳性患者。所以我认为LORDSHIPS这样全口服免化疗的方案在激素受体和HER2双阳性晚期乳腺癌的研究是一个非常好的探索，事实证明，Ⅰ期研究也取得了非常好的成果。 而且方案选择药物都是中国自己的原研药物，希望这样的探索能够改变我们中国激素受体和HER2双阳性患者的治疗策略。 另外，我也有三个疑问： 第一、对于脑转移患者是否能够成为这个方案的优选人群？ 第二，在双阳性乳腺癌中，雌激素受体的表达程度不同，是否能够有不同的治疗选择？ 第三，如果患者因为毒副作用不能耐受，在药物的剂量调整或去药物选择上您如何决断？ 陈文艳教授： 我认为LORDSHIPS研究的亮点可以总结为9个字，分别是全口服、免化疗、纯国产。前面两个特点对于患者是非常有利的，可以让治疗更加便利，特别应景目前疫情期间，可以减少去医院的次数，有利于平缓乳腺癌患者焦虑的心态。对于第三个全部国产药物的特点，作为中国的乳腺专科医生还是非常骄傲的，见证一个全部由国产药物组合的方案为乳腺癌患者带来新的生机。 当然，我也非常关注刚刚程晶教授讲到的脑转移问题，在HER2阳性乳腺癌治疗过程中，大分子单抗类药物对于颅外病灶控制得很好，但对颅内部病灶的作用有限。而小分子的靶向治疗药物，能够既控制颅外病灶，又能够控制颅内病灶，在HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗中比较有优势。 下面，是关于我自己的思考： 第一点，LORDSHIPS研究达尔西利每天125毫克＋吡咯替尼每天320毫克组合最佳总体缓解率可以高达100%，但是如果吡咯替尼用到标准剂量每天400毫克，最佳总体缓解率只有60%。或许是由于病例数比较少，导致与我们通常的认知不太一致，毕竟，从理论上来说应该是标准的剂量，疗效会更好，这是我第一个有疑惑的地方。 第二点，三级以上中性粒细胞减少症的发生比例与达尔西利在激素受体阳性HER2阴性患者临床研究中的表现也不一样，LORDSHIPS研究中的比例是偏低的。当我们扩大样本量之后，三级以上的中性粒细胞减少症的发生率是不是会上升？ 上述就是我对LORDSHIPS研究的一些自己的考量，我个人非常愿意来参与这样的临床研究，也愿意投身到这样一件可以见证国药之光的有意义的工作当中来。 张剑教授： 第一，LORDSHIPS研究达尔西利的主要使用剂量是每天125毫克和每天100毫克，研究中使用每天100毫克的有6例，所以这也可能是三级以上中性粒细胞减少的发生比例比上市研究低的原因。 第二，我们发现吡咯替尼使用每天400毫克的情况下，有效率大约在50%～60%，但是吡咯替尼降低到每天320毫克，提升达尔西利到每天125毫克的时候，有效率达到100%，这一点我们也是出乎意料的。我们也在思考是否是由于偶然的因素，但回顾每个患者还是比较均质的。如果疗效是80%～100%，其实我们觉得还可以接受的，但50%的缓解率颠覆了我们的观念。也提示我们，激素受体和HER2双阳性乳腺癌患者抗HER2治疗虽然是主导，但是千万不能忽视内分泌治疗。增加内分泌治疗的效果，同时也增加抗HER2治疗的效果，有可能得到一些意想不到的结局。所以这也是我们为什么最后剂量选择吡咯替尼每天320毫克和达尔西利每天125毫克的重要原因。 李曼教授： LORSDSHIPS研究中首个全口服免化疗的治疗方案具有中国的特色，我也同意刚才几位教授的意见。接下来我谈一谈自己一些看法。 首先，对于大家所讨论的剂量问题，我比较同意张剑教授的意见，我认为双阳性乳腺癌的治疗其实并不是剂量越大越好。激素受体和HER2双阳性患者进展相对缓慢，激素受体和HER2两条通路的协同作用具有重要意义。因达尔西利上市较晚，目前我还没有很多使用经验，但在既往的CDK4/6抑制剂使用过程中，患者并不能够完全耐受标准剂量，指南也推荐可以降低一个剂量单位。因此对于剂量选择，我还是比较同意达尔西利每天125毫克＋吡咯替尼每天320毫克。 第二个关于疗效，LORDSHIPS研究整体的客观缓解率达到66.7%。而PERTAIN研究双靶联合芳香酶抑制剂在双阳性乳腺癌中的客观缓解率是63.3%，但它更强调抗HER2的治疗。总体来说，LORDSHIPS研究在客观缓解率方面不劣效于PERTAIN的研究。并且我们在PERTAIN研究中能够看到，在既往没有接受过化疗的患者中，双靶联合内分泌治疗的获益是更大的，这就能够提醒我们在临床当中内分泌联合抗HER2治疗，对于早线的治疗肯定是更好的。 LORDSHIPS研究一线治疗客观缓解率85.7%也是高的，而无进展生存还没有达到终点，所以从这一点来说，我认为在疗效方面我们可以做一个大胆的预测，CDK4/6抑制剂联合抗HER2治疗和内分泌治疗可能不输于双靶联合内分泌治疗的效果。 对于后线的治疗，我自己的想法是我们能不能找到一些更有效的人群？比如说双阳性乳腺癌骨转移、软组织转移的患者还是比较多的，所以我们是否可以探索这部分人群在未来是否临床获益会更大？ 关于不良反应方面，我们看到了降低了达尔西利和吡咯替尼的剂量之后，患者的耐受性更好。这对于双阳性患者意味着药物应用的时间可能更长，获益可能会更多，这是我对于LORDSHIPS研究的一些认识。 当然我也有一些问题，首先，LORDSHIPS的Ⅰ期研究已经看到了初步疗效，那么在Ⅱ期需不需要做一个对照的研究？对照研究又该怎么来设置对照组？ 另外，关于脑转移的问题，大家对于吡咯替尼在脑转移上有着比较好的疗效数据给予了充分的肯定，我其实也是认可的，但是我认为在双阳性乳腺癌的患者当中出现脑转移的比例其实并不是很多，所以我们未来如果想在脑转移这个点上来找获益人群的话，不知道能否取得一个非常好的效果？这是一个非常好的研究，我也很希望在未来能够参与到这个试验当中。 张剑教授： 针对李曼教授提到的某些分层因素的问题，比如说骨和软组织转移、非内脏转移，能否进一步体现内分泌加靶向治疗的获益人群，我们在后续的多中心临床研究当中肯定会做一些相应的分析，来看一看这部分患者是不是能够真正得到生活质量和生存时间的双丰收，筛选哪一部分人群是最合适的，为未来的关键研究提供参考。 关于Ⅱ期研究，探讨的过程当中面临着未来是按照单臂研究还是随机对照临床研究上市的可能性。如果是单臂研究上市，可能性越来越小。为什么呢？假如说研究是一线治疗为主的话，就要跟历史对照，CLEOPATRA其实已经给了我们一定的要求，在18～19个月中间的无进展生存，我们很难达到国家要求的目标值95%置信区间下限。因此我们势必要开展一个对照研究，那么这项研究怎么设置呢？首先我们能不能直接以化疗加上抗HER2治疗做对照？可以去争取，但是不一定能完全实现，因为当前化疗加上抗HER2治疗是标准治疗，对于一线来讲，就变成化疗加上双靶向的抗HER2治疗是我们的标准治疗，且药物都是已上市的，如果患者接受，是可以实现的。但是这里面可变动的因素比较多，在做研究的时候稍微有点困难。那我们是不是可以变成这个样子，我们设定成三组，样本量设计的时候，只要求第一组和第三组之间的样本量，第二组不做要求，但是对照组是什么呢？第一种，我们对照组一组使用化疗加上抗HER2，另一组使用内分泌加上抗HER2，试验组使用内分泌加上单个抗HER2和CDK4/6抑制剂。第二种经过跟药品审评中心充分沟通，如果内分泌加上双靶向的抗HER2治疗，甚至内分泌加上单靶向的抗HER2治疗患者能够接受的话，可以直接把作为设计对照，但这些我们目前无法得出确定的结论，也感谢李曼教授的教授提醒，后续研究我们需要跟监管部门进行充分的沟通以后才能确认。 对于脑转移的问题，我非常支持李曼教授的观点，激素受体和HER2双阳性乳腺癌脑转移概率确实相对低一点，但包括图卡替尼在内的相关研究确实也证实脑转移患者是一种优势人群。 LORDSHIPS研究总结 胡夕春教授： 我觉得如果要做Ⅲ期临床对照研究，可能在二线选择卡培他滨＋吡咯替尼作对照更合适。 关于剂量问题，我们一定要选择一个最大耐受剂量。举一个例子，如果依维莫司一开始用5毫克的话，这个药都不一定能做到上市，所以一定是起始最大耐受剂量给药，然后根据患者的情况再调整。 至于陈文艳教授提到的剂量低反而疗效好、剂量高疗效不好的问题，由于Ⅰ期研究患者数少，确实不能够完全说明问题，但LORDSHIPS研究至少给我们这样的信心：达尔西利＋吡咯替尼＋来曲唑三药联合方案最后所得到的疗效和安全性还是比较可靠的。值得一提的是，DAWNA-1研究结果提示达尔西利的非血液学毒性很低，3或4级肝酶异常很低，未观察到3或4级腹泻，这一特性对于叠加酪氨酸酶抑制剂是有优势的。希望后续研究能够达到大家的支持。 艾瑞康（达尔西利）关键信息 强效： 达尔西利联合氟维司群组：mPFS 15.7个月，较对照组提高8.5个月，HR 0.42. 肝脏安全性更优： 引入哌啶结构，消除了谷胱甘肽捕获风险，避免潜在的肝脏毒性。更适合需长期服药的乳腺癌患者。 中国循证: DAWNA-1研究入组361例中国患者，基线人群中27%在晚期阶段接受过化疗44%为绝经前(围绝经期)人群。研究入组人群更贴近中国乳腺癌诊疗现状，更具临床参考价值。 Front Oncol. 2022 Mar 7;11:775081.
更多
